Panamá sirvió de base para el transporte marítimo de los minerales, metales preciosos y tesoros provenientes del Perú y encaminados hacia España por un eje que atravezaba el país de un océano al otro, de Panamá al puerto de Nombre de Dios, sobre el Atlántico. Dependiente del virreinato del Perú, Panamá fue integrada a la Nueva Granada a comienzos del siglo XVII y permaneció bajo dominación española hasta 1821. La Nueva Granada fue entonces unida a la República de la Gran Colombia, creada bajo el arbitrio de Simón Bolívar. En 1826, Bolívar reunió a los gobernantes de cinco estados de la Gran Colombia, en Panamá, durante el congreso panamericano, a fin de construir con ellos la unidad del continente sudamericano. Murió, sin embargo, en 1830, antes de haber consolidado esta unificación.

Ya en 1855, los norteamericanos habían acabado la construcción de una vía férrea que atravezaba Panamá de un océano al otro. Los españoles habían tenido la idea de construir un canal para unir los dos océanos, pero fue un francés, Ferdinand de Lesseps, quien, en 1880, realizó finalmente el primer intento con la Compañía Universal del Canal Interoceánico. Sin embargo, los trabajos fueron interrumpidos nueve años más tarde, en razón de un grave escándalo político-financiero que sacudió a la III República Francesa.
En 1903, Colombia rehusó a los Estados Unidos el derecho de acabar el canal. En reacción, los Estados Unidos incitaron a Panamá a sublevarse. El 3 de noviembre de ese mismo año, Colombia debió entonces consentir la creación de la República de Panamá. Tropas norteamericanas fueron enviadas para sostener al nuevo gobierno panameño y, desde el 18 de noviembre, los derechos del canal fueron vendidos a los Estados Unidos.
El canal fue acabado en 1914, y devino un pasaje obligado para los buques que navegaban entre los océanos Atlántico y Pacífico, evitándoles el largo, y a menudo peligroso, viaje alrededor del Cabo de Hornos, en el extremo de América del Sur. Los Estados Unidos controlaban el canal, y la mayoría de los puestos de dirección fueron confiados a ciudadanos norteamericanos.

Desde la independencia, adquirida en 1903, la vida política de Panamá ha tenido sobresaltos, habiendo mucho en juego en las relaciones a menudo tensas con el vecino norteamericano.
En 1968, a continuación de una serie de discutidas elecciones y de crisis constitucionales, el general Omar Torrijos, comandante de la guardia nacional, tomó el poder.

A la muerte de Torrijos, en 1981, su ministro de Defensa, el general Manuel Antonio Noriega devino cada vez más influyente. En 1988, Eric Arturo Delvalle, vuelto presidente en 1985, intentó expulsar a Noriega, quien, luego, destituyó a Delvalle. Noriega gobernó como jefe de la Asamblea Nacional y decretó el estado de sitio.

El régimen de Noriega se volvió cada vez más represivo y corrupto. Las relaciones con los Estados Unidos se deterioraron, el presidente norteamericano, George Bush, llamó en mayo de 1989 al ejército y al pueblo panameño a derrocar a Noriega. En octubre de 1989, una tentativa de golpe de Estado contra Noriega fracasó, y el 20 de diciembre del mismo año los Estados Unidos enviaron tropas a Panamá (operación "Justa Causa"). Noriega se refugió en la nunciatura del Vaticano, pero fue extraditado a los Estados Unidos; en 1990, los norteamericanos instalaron en el poder a Guillermo Endara. Reconocido culpable de tráfico de drogas, Noriega fue condenado, en 1992, a purgar una pena de prisión de 40 años en los Estados Unidos.

Época Republicana
Entre 1880 y 1900, la empresa francesa del ingeniero Ferdinand de Lesseps intentó construir un canal pero no logró culminarlo debido a malos manejos financieros dentro de la empresa y por problemas de salubridad entre la fuerza obrera (cuyo número se redujo notablemente debido a enfermedades como la fiebre amarilla o la malaria). Después, los ingenieros del ejército estadounidense, siguieron la construcción del Canal de Panamá entre 1904 y 1914.

Panamá fue parte de Colombia hasta 1903, año de su separación, siendo Theodore Roosevelt, presidente de los EE.UU., un elemento influyente política y militarmente en la misma.

Luego de una accidentada historia de luchas nacionalistas, entre las que destaca el Día de los Mártires del 9 de enero de 1964, que reinvindicaba la soberanía panameña en la Zona del Canal de Panamá y que tuvo numerosas víctimas, se firmó el 7 de setiembre de 1977, el acuerdo por el que los Estados Unidos aceptan devolver el control del Canal al estado panameño el 31 de diciembre de 1999. En dicha fecha se firmó el Tratado Torrijos-Carter. Este fue suscrito por los presidentes Jimmy Carter y Omar Torrijos, de Estados Unidos y de Panamá, respectivamente.

En 1989, los estadounidenses intervenieron Panamá para derrocar a Manuel Antonio Noriega, antiguo colaborador de la CIA.

El 31 de diciembre de 1999, los Estados Unidos devolvieron la franja de 6 km en el margen del canal (3 km de cada lado) que controlaban militarmente.